March 5, 2021 By Marie E. Dorat, CQA, CAA IPRF, LLC – RA/QA Consulting & International Product Registration EU-FDA Joint Initiative
2009年，美國食品藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)發起統一臨床試驗監管的倡議。該工作旨在簡化兩個監管機構之間對優良臨床試驗規範(GCP)查核的協作，以及共享雙方擁有的研究資訊。從2009年到2011年的試驗階段，FDA和EMA交換了涉及54種不同藥物的250多個文檔。1
EMA-FDA GCP查核計劃的目標
此查核計劃適用於臨床研究人員，提交新藥申請和生物製劑許可證申請的公司，以及美國和歐盟(EU)的臨床研究機構(CRO)，促進臨床研究的全球化，同時持續確保臨床試驗受試者的權益。該計劃的高層目標包括：2
定期就GCP相關資訊進行交流，以簡化GCP查核計劃資訊共享程序。
建立及時有效的查核結果溝通模式。
藉由共享經驗、查核程序和最佳實踐來協作GCP查核。
藉由讓監管機構了解GCP相關的法規、監督指南和相關文件，協調對GCP的闡釋。
減少重複查核以加快監管流程。
監管流程的全球化正朝著創新和強化公共衛生的方向獲得重大進展，了解每個監管機構的查核技術、流程和目標將有助於準備和進行成功的查核。
FDA查核規範
FDA查核時採取以下過程：
針對特定產品進行查核。
現場查核人員遵循FDA法規進行查核，包括21 CFR 312 (試驗用新藥申請)中的內容。
在評估臨床試驗委託者、CRO和監督者時，FDA查核員會比對臨床試驗委託者或CRO所採取的措施和程序是否與FDA申請文件一致。
FDA在COVID-19大流行期間進行的查核
COVID-19大流行迫使FDA改變其對美國國內和國外查核的某些政策和做法。考量查核員和現場人員的安全，FDA於2020年初中止了所有現場查核，直到2020年7月才開始對其認為關鍵任務的產品生產設施進行美國國內查核。
FDA已經研究了現場查核的替代方法，但沒有指南記錄相關的政策或流程。除了資訊共享協議，以下是FDA在進行美國國內和國外查核時所採取的措施，關鍵任務藥品和生物製劑的製造商應關注這些措施：
調閱記錄 根據《聯邦食品、藥物和化妝品法》(FDCA)第704(a)(4)條，FDA有權在現場查核或替代現場查核之前要求查閱記錄或相關資訊。(注意：查閱記錄不是查核。)
事先宣佈的查核 在COVID-19發生之前，美國國內查核為無預警查核。現在，所有查核都會預先宣佈，以確保採取安全措施並有必要的人員在場。查核員將要求人員的COVID-19安全和員工測試程序。
邊境檢查 鑑於旅行管制限制了國外查核，FDA採取提高抵達美國邊境產品的檢驗數量。大流行之後，這種方式很可能會繼續進行。
FDA正在評估虛擬查核的可能性。但是，尚有一些要素有待查核機構和製造商為此計劃進行規劃：3
技術 要求公司具備必要的基礎架構。
審查重點轉移 虛擬查核可能會更加強調文檔和記錄，會對數據和文檔進行更嚴格的審查，包括以電子方式提交所有需求文檔的能力。
更嚴格的查核 有別於傳統查核是由1~2位查核員實地訪查相關設施，遠程查核時FDA能邀請更多的主題專家(SME)參與。
歐盟查核規範
在歐盟，監管監督由EMA的GCP查核工作組(IWG)負責。特定部門提出EMA查核要求，通常是基於對特定產品的關注，或者只是為了確認是否符合GCP要求。IWG檢查員使用FDA/EMA協調倡議來確保成員國之間的一致性，並確保試驗符合歐洲國家之間公認的協議。
在歐盟的臨床試驗中，包括GCP和藥品優良製造規範(GMP)的要求登載在《臨床試驗指引》(第2001/20/EC號指引)、《GCP指引(第2005/28/EC號指令)、及相關指引文件。
歐盟在COVID-19大流行期間進行的查核
在COVID-19大流行期間，由於在國家/地區之間的旅行限制，無法進行現場查核。2020年5月，人類用藥品委員會(CHMP)提供在COVID-19大流行期間進行GCP遠程查核的指南。4
查核小組與CHMP要求查核的協議達成一致，將逐案決定遠程查核是否適當與可行性。遠程查核將遵循協調、準備和進行GCP查核的現有適用程序。也考慮遠程查核過程的局限性，並非所有的遠程查核可以完全取代GCP現場查核。
被認為不適合採取遠程查核的查核現場，可能原因有：
增加查核人員額外的負擔，例如只提供相關紙本文檔的查閱權限或限制對相關電子系統的查閱權限。
由於數據保護性，無法檢視原始文檔。
由於臨床試驗委託者、CRO和服務供應商擁有電子系統和虛擬工作環境，因此應進行評估以確認是否可以允許查核員遠程登錄相關系統，例如，電子臨床試驗主檔案(eTMF)，並在查核期間啟用適當的溝通設置。
在最初的遠程查核溝通期間，臨床試驗委託者、CRO或服務供應商應根據查核團隊的要求提供詳細資訊，以進行可行性評估。遠程查核的時間可能比現場查核所需時間更長，因此，主持人應與查核小組協調每日時間表。
考慮使用互動式工具設置視訊系統，以管理問題和共享文檔。在聲音或視訊系統受干擾時，即時通訊平台可以作為替代方案。在查核過程中產生的任何記錄(音頻/視頻/螢幕快照)都必須在查核之前徵詢所有相關參與人員的同意。
查核準備
強烈建議進行模擬查核，讓讓工作人員做好準備，ICH/GCP合併指南將有助於製定全面的檢查表。另外，考慮建立符合21 CFR Part 11要求的基本文件清單。
在模擬檢查期間，與員工進行實際訪談，決定提供各個領域資訊的負責人員；讓人員練習回答問題，並討論人員如何回答問題。建議參與人員面對查核時需留意以下事項：
簡潔明瞭，僅回答所提出的問題。
不要在要求之外主動提供資訊。
不要猜測或推測。
不要拒絕提供資訊或與查核員爭論。
開始檢查
FDA查核員會出示憑據和原始簽署的FDA 482表格開始進行查核，但歐盟查核員在查核開始時沒有正式文件，取而代之的是，在查核的目的、期望、文件或需要訪談的人員的開場討論中，將對所有內容進行口頭討論。
文件要求
FDA查核員會口頭要求提供文件，歐盟查核員則對所有要求和收到的文件進行追蹤記錄，並提供給受查核的公司代表。指定一名工作人員陪同查核員，並記錄所有查核員提出的要求、問題和意見。此外，確保提供給查核員的所有文件都有“機密”字樣戳記，並盡可能從提供給查核員的副本中刪除受試者識別碼(Subject Identifier)。
實地考察
FDA和歐盟查核員都會要求參觀設施，並提出問題以評估並確認資源、人員和整體設施是否適合進行試驗。參觀期間，查核員可能要求提供程序和其他文件(例如，產品存放區域的溫度控制與記錄)。
查核完結程序
FDA
離開試驗機構之前，FDA查核員必須對查核現場提供FDA 483表格(查核觀察記錄)，記錄在查核過程中發現與產品、製程或其他違反FDCA的試驗環境不良事件(如果有)的書面清單。FDA 483表格將僅列出重要且與被查核的受管制產品或流程有關的觀察結果，還將包括在先前查核期間未矯正或重複出現的觀察結果。
歐盟
歐盟查核員不會提供查核結果的書面清單，取而代之是在查核完結會議討論觀察結果。EMA會提供每個受查核的試驗單位一份查核報告以及綜合查核報告(IIR)。若進行試驗單位查核，查核人員和臨床試驗委託者都會收到報告；若進行CRO/臨床試驗委託者查核，該報告僅提供給受稽核方。
推薦建議
總體來說，要清楚、誠實和準備，確保所有要求的記錄和文件都是完整、準確的，並且可以在需要時提供。在閉幕會議上，記錄查核員的所有評論，並記錄公司對查核所做的所有承諾，討論對查核員的觀察所提出的所有疑問或反對意見。最後，務必在查核員離開之前澄清所有問題。
參考資訊
1. “Good Clinical Practice,” Human Regulatory, European Medicines Agency, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-clinical-practice#collaboration-with-the-food-and-drug-administration-section
2. “EMEA and FDA Launch Good Clinical Practice Initiative,” PharmaNews.eu, Aug. 4, 2009, https://www.pharmanews.eu/ema/285-emea-and-fda-launch-good-clinical-practice-initiative
3. “FDA Inspection and Enforcement Developments During the COVID-19 Pandemic,” Raj Pai, Jaime Jones, David J. Ludlow, Kathy Lee, PharmExec.com, Dec. 2, 2020, https://www.pharmexec.com/view/fda-inspection-and-enforcement-developments-during-the-covid-19-pandemic
4. “Guidance on remote GCP inspections during the COVID19 pandemic - EMA/INS/GCP/162006/2020,” European Medicines Agency, May 18, 2020, https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guidance-remote-gcp-inspections-during-covid-19-pandemic_en.pdf
作者
Marie E Dorat是IPRF LLC (法規/品質諮詢公司)的首席執行官，該公司協助致力於獲得/保持合規性的公司。IPRF LLC提供了一種經濟高效的系統，可將國際產品註冊文件的合法化時間從兩個月縮短至2-3天，從而使企業能夠在競爭之前將其產品快速上市。Dorat女士是一位品質專家，在醫療器械和生物製藥行業擁有13年的經驗。她在監管領域擁有高水平的專業知識，並且對品質系統有著敏銳的知識，在驗證、差距分析、CAPA、變更控制、稽核和培訓方面也具有豐富的經驗。她開發、實施和執行了客戶的品質管理系統/e-QMS，確保遵守cGxPs準則、ISO標準和國際法規。Dorat女士還是360Predicte-QMS系統的中小型企業，並協助其開發。