December 30, 2020 By Peter Knauer, Managing Partner and Co-Founder, Sage BioPartners
FDA定義了生命科學產品驗證的要求，主要體現在21 CFR 820、210和211法規中。這些法規包括一個全面的測試程序，所有系統都經過基於危害性、科學的方法進行全面的檢查和測試。
FDA近期發佈的指南和倡議，包括程序驗證：一般原則和慣例以及ICH Q11藥物的開發和製造，使用更新的生命週期管理方法，提供了簡化的基於風險的方法。出現的一個新的驗證定義，FDA將其描述為「從程序(Process)設計階段到生產的數據的收集和評估，為程序能夠持續交付優質產品提供科學證據。」
但這與設備法規中的經典定義形成對比。21 CFR 820.75中指出「……程序的結果不能通過後續的檢查和測試進行充分驗證，該程序應經過高度保證驗證，並按照既定程式獲得批准。」
這意味著，可以使用具有相關科學依據和證據，基於風險的生命週期管理方法來代替傳統的自上而下的綜合方法。我們中的許多人記得驗證的黃金法則“三法測試”(testing in triplicate)是這種經典方法的體現。系統的複雜性和簡單性並不重要，我們只是將測試應用到三位測試的一部分。
從本質上講，FDA和ICH現在所說的是，可以使用基於風險的方法證明不同的測試計劃的合理性。結果是簡化的驗證程序，以及可能較少的生產步驟。
使用者需求規範 (URS)
無論是驗證設備、程序還是軟體，都建議編寫使用者需求規範(URS)。這便於輸入和可追溯性的起點，以確保基本功能得到建立，這些基本功能將用於評估風險。軟體驗證通常還包括以邏輯、可追溯的方式遵循URS的功能需求規範(FRS)。FRS顯示配置的軟體如何滿足URS的要求。
風險評估
遵循URS和FRS程序進行風險評估。但是，在將風險評估應用於URS和FRS中開發的功能程序之前，請使用ISO 14971風險管理方法確定驗收標準和風險級別。標準風險矩陣可以說明風險類別，譬如三級系統的低(綠)、中(黃)和高(紅色)，其特徵如下：
低度：故障會對患者安全或產品品質產生輕微影響。
中度：故障會對安全和品質程序產生中等影響。
高度：故障將嚴重影響安全和品質程序。
組織必須制定(並證明)自己的標準。此範例矩陣定義類別如下：
水平列：表示安全性、嚴重性和品質。
垂直行：表示概率、頻率和可檢測性。
制定驗收標準後，完成以下任務：
查找系統功能類別並將其添加到風險評估表中，這些類別通過查看URS並評估每個需求與類似系統功能(即分組)的關聯性來確定。
確定與每個URS功能相關的風險，包括潛在故障或功能失效(即離線或無法正常工作)。
確定對相關故障的嚴重性、安全性和品質影響。
確定故障發生的頻率、概率和探測性(detectability)。
使用驗收條件圖表確定總體風險。
將總體風險分為三個風險類別：高、中、低。
完成對URS中列出的每個功能項的相同風險評估。
驗證優先順序
在從URS中確定各個功能項的風險性後，可以為每個功能類別組合驗證方法。以下是可用於基於風險的程序的驗證類型：
高風險 需要全面的測試。所有系統和子系統都必須根據科學的數據驅動原理進行徹底測試。這與典型的驗證方法類似，並可能需要通過程序中的生產控制來增強故障的可探測性。
中等風險 需要根據URS和FRS測試功能要求，以確保專案已正確描述。
低風險 無需進行正式測試，但可能需要功能項的存在(可檢測性)。
然後，這些標準將應用於功能項表，輸出下面描述的驗證測試計劃：
驗證測試計劃
根據新的程序驗證指南，從程序設計階段到生產，數據的收集和評估建立科學證據，證明程序能夠持續交付高品質的產品。驗證分為三個階段：
第1階段：程序設計，基於開發和擴充經驗的商業程序。
第2階段：程序認證，可重複、並根據程序設計進行確認。
第3階段：持續程序驗證，顯示程序在常規生產期間處於控制狀態。
製造商必須證明產品可以在產品品質屬性下製造，然後才能將產品上市。為此，可以使用實驗室、擴展和試點擴展的數據。數據旨在涵蓋涉及一系列程序變化的條件。製造商必須：
確定並瞭解程序變化。
檢測程序變化並評估其範圍。
瞭解對程序和產品的影響。
控制變化，具體取決於它們所代表的風險。
缺乏良好程序理解基礎的驗證活動無法確保產品安全。在日常操作時(包括材料、設備、環境、人員和製造程序的變化)，必須維護該程序。
第1階段：程序設計
程序設計階段涉及建構和捕獲程序知識。製造程序旨在定義和測試，然後反映在製造和測試文檔中。早期開發階段不需要根據cGMP進行，然而，基礎應當是健全的科學方法和原則，包括良好的文件實踐。
在程序失敗之前，沒有監管期望開發和測試該程序。但是，應知道涉及高程序風險的條件的組合。為了達到這種程序理解水平，建議在風險分析工具中實施實驗設計(DOE, Design of Experiments)。其他方法如經典實驗室測試(classical laboratory tests)，也被認為是可以接受的。此外，必須根據原理、包括足夠程序理解的文檔。
第2階段：程序認證
本階段表明，工藝設計適用於一致製造商業批次產品。此階段包含兩個步驟：
有關設施和設備的資格認證活動。
性能認證(PQ)。
此階段包括目前正在程序驗證中匯總的活動。合格設備用於證明該工藝能夠按照規範創建產品。術語設計資格(DQ)、安裝資格(IQ)和操作資格(OQ)不再描述為資格的一部分，但是仍在驗證計劃概念上使用，應涵蓋以下專案：
測試說明
驗收標準
驗證計劃
責任
具有預先批准和事後批准的協定
變更控制
結果
繼續驗證階段
第3階段：持續程序驗證
最後階段旨在使程序的驗證狀態在常規生產期間保持最新狀態。製造商需要建立一個系統來檢測計劃外程序變化。應評估在進程中產生的數據，以便程序不會失控。數據必須具有統計趨勢，必須由合格的人員完成。
這些評價由品質部門審查，以便在早期階段檢測程序的變化(即警報限制)，並允許實施程序改進。儘管如此，即使在一個持續的程序中，也可能發生意外的程序更改。在這種情況下，指南建議製造商在可行的情況下使用定量統計方法，以查明和調查根本原因。在常規生產開始時，指南建議監測活動、取樣的範圍和頻率應與程序鑒定階段的範圍、頻率相同，直到收集到足夠的數據。
從客訴、規格外(OOS)結果、偏差和不符合事項的分析也可以提供有關程序變異性的數據和趨勢。鼓勵生產線和品質保證部門的人員對程序績效提供反饋，並追蹤操作員錯誤以確定訓練措施是否合適也很重要。
最後，數據也可用於開發程序的改進。不過，這些更改只能以結構化的方式，在程序驗證階段最終品質保證批准和潛在的重新驗證適用。
作者
Peter Knauer是MasterControl品質和合規諮詢服務的顧問合作夥伴。他在生物醫學行業擁有20多年的國際經驗，主要專注於供應鏈管理、風險管理、CAPA、生物製藥和醫療器械化學、製造和控制(CMC)營運相關的稽核與合規問題。他是英國技術集團在英國的CMC業務主管，並曾擔任英國Protherics和MacroMed公司的領導職位。Peter的職業生涯始於Genentech，在工程和製造管理領域擔任過多個職位。Peter目前是IBA(Intermountain Biomedical Association)的董事會主席，也是無菌製劑協會(PDA)的成員。Peter擁有三藩市州立大學生物力學碩士學位和猶他大學材料科學工程學士學位。